事关生物医学前沿技术创新的“818号令”实施在即，一份重要配套文件正展开为期一周的征求意见。
今年5月1日起，国务院发布的《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》（国令第818号）将正式实施。距离“818号令”落地不足半月，国家卫健委科技与教育司于19日公开了《生物医学新技术临床转化应用审批工作规范（征求意见稿）》（以下简称《工作规范》），征求意见的截止时间为本月25日。
该《工作规范》拟以“个性程度高”“国内尚无同类机制的药品获批或启动确证性临床”“罕见病治疗”等为依据，划定新技术的“纳入门槛”，同时拟确定多中心独立验证的临床转化要求和批准后根据不同风险等级进行分类监管的治理思路。
随着“818号令”及相关配套措施落地，受访业界观点认为，长期桎梏细胞与基因治疗（CGT）等领域发展的“技术”与“药品”双轨制监管边界问题将被进一步厘清，而存在临床技术空白但商业化激励不足的“高水平、高度个性化、高投入且高风险”的生物医学创新可能被重点惠及，三甲医院作为新技术研究主体的地位将被进一步确认。
“双轨制”监管步入新阶段
清华大学药学院首任院长丁胜在接受第一财经采访时表示，在细胞与基因治疗等生物医学的前沿领域，中国先前就存在“双轨制”监管：一种是新药获批的方式；另一种是以医疗技术应用的方式，允许企业主导的IND（临床试验申请）申报与医院主导的临床研究项目。近几年，在海南博鳌等地，已有数十种CGT领域的生物医学新技术获批临床转化并进入收费阶段。
随着中国在干细胞治疗、肿瘤免疫细胞治疗等领域的临床研究数量及参与市场主体数量迅速增长，加之各地及不同医疗机构对“尚未应用于临床”新技术的学术和伦理审查标准、资质要求和管理规范不一，丁胜表示，不可否认的是，市场上“劣币驱逐良币”，以 “人体差异”推卸责任，模糊患者生存获益乃至造成患者病情加重、死亡的案例，也间或发生。
为更大限度兼顾创新与患者安全与公共利益的保护，国务院新发布的“818号令”和更新后实施的“828号令”共同为生物医学领域的创新给出临床转化路径和监管“红线”。
“828号令”即《中华人民共和国药品管理法实施条例》，为面向所有药品监管的通用性管理细则。在今年1月“大修”之后，对CAR-T、干细胞等“活体药物”加速获批和商业化，给予了药监系统下如附条件批准、真实世界数据应用、市场独占期等治理与激励路径。
将于5月1日实施“818号令”则是中国首部关于生物医学新技术临床研究和临床转化应用的行政法规。在“药品上市路径”之外，对符合条件的干细胞治疗、免疫细胞治疗（CAR-T、TCR-T等）、基因编辑治疗等，指明了卫健系统下“院内技术转化”的合规路径。
《工作规范》在“818号令”基础上，进一步规定了“生物医学新技术”审批范围，生物医学新技术首先应纳入《生物医学新技术临床研究备案指导清单》，同时还要满足以下之一的条件：
一是个性化程度高，国内尚没有使用同类机制原理的药品获得上市许可或者已启动确证性临床试验；二是用于治疗国家卫生健康委公布的《罕见病目录》收录的罕见病，国内尚没有使用同类机制原理、针对相同适应症的药品获得上市许可或者已启动确证性临床试验。
医疗机构是开展生物医学新技术临床研究的主阵地，医疗机构的行政主管部门——国家卫健委也因此承担此类新技术的相关审批和监管决策。
根据《工作规范》，国家卫健委负责全国生物医学新技术临床转化应用审查批准和监督管理工作。
与此同时，《工作规范》还依据不同风险等级，给予不同类别新技术的相关临床研究机构“独家使用”年限，但临床研究机构不得向受试者收取费用。
具体来说，高风险技术批准后5年内、中风险技术批准后3年内、低风险技术批准后1年内仅限在该技术的临床研究机构（含多中心）内开展，各机构每年定期上报应用情况和安全性数据。
鉴于不同细胞治疗产品在体外操作水平、生物学特性改变程度、安全风险存在较大差异，有业界人士表示，国际上也普遍采用基于风险的分级管理机制，对高危产品分配更多监管资源，并密切关注可能引发的新的临床安全问题。
王杨阳长期在北京某三级医院从事罕见病临床研究工作。她对第一财经表示，“818号令”的最大贡献是“明确责任边界”。对于罕见病及其他领域的生物医学新技术而言，若目标是成药或器械，仍走药监NMPA注册路径；若只是院内应用的高个体化技术，则由卫健委审批，后者在罕见疾病治疗中占比更高。
“818号令”及相关配套措施落地在即，丁胜认为，生物医学新技术创新和“院内转化”将面临更高的准入要求，而基于风险分级管理的逻辑和以患者获益为导向的“院内转化”将被铺就合法合规的“快车道”，甚至高水平医院有望实现院内治疗的“自主造血”。
做“药”还是做“技术”，企业如何抉择？
“818号令”明确，生物医学新技术是运用生物学原理、作用于人体细胞或分子水平、在中国境内尚未临床应用的医学手段。
一种受访业界观点认为，只要不是预期注册为药品或器械且符合伦理，市场主体就可以按技术路径申请临床研究和转化应用；另一种观点则认为，市场主体对于“技术”或“药品”的自主选择权更多应体现在临床研究阶段，但在临床转化阶段则需要进行严格的划分，从被动监管转向主动分流和分类监管。
尽管存在前述观点分歧，但业界普遍预判认为，大部分企业仍会继续走药品申报路径。
“鉴于以药品获批上市，产品的稳定性、安全性和有效性和监管标准更明确，且更具商品化和规模化前景，绝大多数企业尤其是头部企业可能会继续走药品申报路径。”丁胜说。
药品研发回报的确定性也体现在知识产权保护的维度上。《专利法》规定疾病诊疗方法不授予专利权。国家卫健委在《工作规范》解读文件中提到，生物医学新技术临床转化应用获批后，需公布临床应用操作规范，符合条件的机构和人员可以按规定使用。
至于最可能走“技术获批”路径的研发领域，在王杨阳看来，包括高度个体化、短期难以标准化的技术。例如定制化细胞/基因治疗、特定干细胞或组织工程修复，以及需要院内完成复杂操作的罕见病功能验证和诊断流程。
“很多医生同时也是科研人员，他们有想法，有技术，有情怀，但过去不知道如何在药品注册路径下完成转化。卫健体系下新技术的申请材料侧重临床研究报告、适用范围、不良反应和操作规范，强调多中心验证，技术落地会相对更快。”她补充提到。
但市场主体能否走通“技术获批”路径，“818号令”如何更精准地惠及创新“无人区”，仍需要落地探索。
丁胜认为“818号令”的落地至少存在三方面挑战：
一是与现有的、指导CGT领域新技术落地的地方性政策的衔接问题。“目前，海南等地已出台了允许特定医院对未以药物获批的创新技术临床转化和医疗服务收费的政策，至少近一年里，先后已有多个新技术步入临床收费阶段。这些通过地方上‘准818’政策获批的新技术在‘818号令’实施后是否合法合规？如何推动央地政策衔接？”丁胜提出疑问。
二是“高度个性化”的定义困境和卫健与药监体系的监管衔接。丁胜认为，按照“个性化程度高，国内尚没有使用同类机制原理的药品获得上市许可或者已启动确证性临床试验”的新技术纳入门槛，新规偏向于面向个体化、差异化治疗。但即便是自体CAR-T，其制备流程和作用机制也存在一定的普适性，进而有可能已有同类机制的药品上市，所以“高度个性化”的定义仍待厘清。若一种创新疗法同时符合卫健和药监两套评审体系，或给行业企业“监管套利”的空间。此外，卫健体系的监管能力和资源不足问题也应该予以重视。
三是医疗机构和行业企业参与意愿。他提到，“818号令”提高参与新技术临床转化的资质门槛和资金要求，这会导致一些中小企业难以入局，而针对 “获益人群小”“高成本且高度个性化”的特定适应证市场，中小规模企业参与占比可能更高。
此外，根据“818号令”，实施生物医学新技术临床研究的机构必须是三级甲等医疗机构，国务院卫生健康部门对相关临床研究机构实施备案管理。随着“818号令”落地，三甲医院在新技术研发中的主体地位得以确立，其合规创新和创收的路径也将得到制度性保障。当医疗机构有望在推进生物医学新技术产业化上展现出更大潜力时，一些业界人士担忧“‘大三甲’医院可能挤占行业中小型企业生存空间”。
对此，丁胜持否定态度。“无论是从维持高成本创新投入的资金来看，还是从推动跨区域、跨医疗机构的‘多中心独立验证’来看，均需要医疗机构与企业通过合作，实现风险共担、利益共享。”
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